События начинают разворачиваться в СИЗО, где случился серьёзный бунт. В результате неразберихи умирает начальник изолятора, а также исчезают крайне важные документы. За расследование ужасного преступления берётся близкий приятель погибшего – Фёдор Сеченов. Приступив к выполнению задания, мужчина моментально сталкивается с трудностями. Подчинённые объясняют ему, что он босс только формально, а в реальности никто не собирается подчиняться новому руководителю. Также обстановка усугубляется из-за арестантов, которые совершенно не уважают очередного командира. В сериале «Острог. Дело Федора Сеченова» рассказывается, как главный герой упорно старается распутать загадочное злодеяние и, когда он значительно продвигается в своих исследованиях и обращается внимание на одного высокопоставленного персонажа, его тут же отстраняют от операции. Но упрямый Федя не желает сдаваться и продолжает следствие. Такая самоотверженность приводит к печальным последствиям – его обвиняют в причастности к убийству Финикеева, ранее разбиравшийся в смерти Буланова. Далее следует покушение и череда крайне опасных испытаний. Сможет ли герой найти настоящего злоумышленника?